Para onde caminham as pesquisas em DM


Por Dra. Ana Lúcia Langer

As Distrofias Musculares (DM) são miopatias primárias, caracterizadas pela degeneração progressiva e irreversível do tecido muscular devido a um defeito bioquímico intrínseco da célula. A consequência é uma fraqueza muscular progressiva e perda da capacidade motora.

Atualmente, estão identificadas aproximadamente quarenta tipos de distrofias musculares, que diferem entre si pelo mecanismo de herança genética, idade de início dos primeiros sintomas, envolvimento dos grupos musculares afetados e velocidade da progressão da doença.

A distrofia muscular de Duchenne, de herança recessiva ligada ao X, é a mais frequente das distrofias musculares, e das doenças genéticas letais da infância, com uma incidência de 1:3500 nascimentos do sexo masculino.

É causada por mutações em um gene gigantesco que é responsável pela produção de uma proteína, a distrofina, localizada na membrana da célula muscular. Nos meninos com DMD, esta proteína está ausente (ou em quantidades muito reduzidas) o que causa uma degeneração progressiva da musculatura e uma fraqueza também progressiva. Os meninos afetados geralmente perdem a capacidade de deambulação em torno dos 8 a 12 anos e ocorre uma deterioração da função de membros superiores com a progressão da doença. Junto com a perda da função, sobrevêm retrações, deformidades.

Apesar da severidade do quadro e da ausência de tratamento definitivo, está bem estabelecido que um bom acompanhamento clínico altera sobremaneira a evolução natural da doença, mormente quando iniciado em momentos precoces da vida da criança.

O principal defeito bioquímico da doença está na distrofina, proteína codificada pelo gene da DMD.

A distrofina é uma proteína alargada em forma de filamentos, localizada na superfície interna do sarcolema. A função da distrofina é a de possibilitar uma conexão da membrana celular, internamente, ao mecanismo contrátil da actina e aos filamentos de miosina e, externamente, com a membrana basal. A distrofina liga-se a um amplo complexo glicoprotéico que envolve o sarcolema e liga-se à lâmina basal, na matriz extracelular. Ela protege a integridade da membrana durante os processos de contração e relaxamento.

 

Fisiopatologia

A DMD caracteriza-se pela deficiência ou ausência de distrofina na superfície da membrana da célula muscular, também chamada de sarcolema. Está presente nos músculos lisos, esqueléticos e cardíacos.

Com a falta da proteína distrofina há um aumento da permeabilidade da membrana da célula muscular. Temos, então, o escape da enzima creatinofosfoquinase para fora da célula e, no sentido inverso, a entrada de íons cálcio. Estes, por sua vez, levam à ativação de proteases que culminarão com a digestão e morte celular. Os eventos seguintes são um processo inflamatório e de fibrose.

Portanto, o tratamento para DMD necessariamente deveria abordar esta complexidade de eventos fisiopatológicos.

Abaixo, coloco um pequena esquema das classes de medicamentos que deveriam compor o coquetel de drogas que juntas tratariam a doença:

opções de tratamento para DMs

Um outro tópico importante a ser enfatizado é o caminho que as medicações percorrem até sua comercialização. Existem as fases da pesquisa clínica que devem ser respeitadas por todos os serviços de excelência.

img fases da pesquisa da dm

  • TERAPIA GÊNICA

Problemas: reação imunológica ao vetor viral e à distrofina. Seria necessário o uso de imunossupressores por toda a vida?

Existe um vírus que é relativamente bom em infectar as células musculares e não é patogênico, os chamados vírus AAV. Infelizmente, o AAV é tão pequeno que o código genético de distrofina não cabe (o gene inteiro é ~ 500 vezes maior).Os cientistas, então, criaram uma microdistrofina contendo apenas os domínios essenciais desencapados. O código genético desta microdistrofina é suficientemente pequeno para caber no vetor de AAV.

No modelo do rato de Duchenne (camundongo mdx) o tratamento resultou em uma melhora da qualidade muscular e função.Quando um modelo de cachorro (Golden Retriever Muscular Dystrophy ou GRMD) foi tratado, houve uma resposta imune e as células infectadas com o AAV foram destruídas.

Houve um primeiro ensaio clínico: injeções locais no músculo do braço, realizado nos EUA (Mendell, XiaoXiao e Samulski). Os resultados iniciais mostraram que as injeções de AAV microdistrofina podem levar a uma resposta imune.

 

ExonSkipping

  • Objetivo:Corrigir o código genético e permitir a produção de distrofina parcialmente funcional.
  • Os genes que fazem o código genético estão dispersos pelos chamados exons. Quando uma proteína precisa ser feita, os genes fazem uma cópia temporária (RNAm).

As peças que não contêm o código genético (íntrons) são removidas(“splicing“).

  • Nos pacientes comDuchenne o código genético do gene da distrofina é interrompido, levando ao truncamento prematuro da tradução do gene para a proteína. Na distrofia de Becker, os pacientes mantêm o código genético, permitindo formar uma proteína que mantém os domínios funcionais.
  • O exonskipping visa restaurar o código genético de pacientes com Duchenne com uma distrofina parcialmente funcional, semelhante à distrofia de Becker.
  • Isto é conseguido através AONs (oligonucleotídeosantisense). AONs são pequenos pedaços de RNA modificados que reconhecem um exon alvo, ligam-se a ele e o esconde no processo de emenda.

(A)  Figura representando  deleção do exon 50 que resulta em mutação do RNAm

  • Oligonucleotídeos causam um salto do exon 51 com produção de uma proteína defeituosa mas funcionante As seguintes deleções são possíveis para o exonskipping do 51:
  • 13-50; 29-50; 43-50; 45-50; 47-50; 48-50;49-50; 50;52
  • (B) Nesta pesquisa os autores desenvolveram uma solução de oligonucleotídeos para salto de 10 exons, do 45 ao 55. Teoricamente este tratamento poderia ser útil para 60% dos pacientes. É um tipo de mutação onde os pacientes com DMB tem um fenótipo muito leve.
  • Os resultados obtidos em camundongos demonstraram expressão da distrofina em até 15%, aumento da força muscular, sem efeitos colaterais expressivos.
  • osoligonucleotídeos para salto de exon já estão sendo usados em  pacientes, mas eles são específicos para cada mutação.Próximos exons a serem saltados:44,45, 53; 52 e 55.

Tratamento do stop codon

  • Translarna
  • Apenas para os pacientes com mutação de ponto na forma non sensemutation. É o caso de ~ 13% dos pacientes com Duchenne. As drogas também podem ser benéficas para os indivíduos com códons de parada em outros genes (por exemplo, pacientes com fibrose cística).
  • Objetivo: Forçar a célula a ignorar o códon mutado e, então, produzirem uma proteína distrofina incompleta.

Todos os genes têm um sinal de partida e um sinal de parada para traduzir genes em proteínas. Às vezes, pequena mutação pode introduzir um sinal de parada prematura dentro do gene ( além do outro no final)  e então parar a tradução da proteína.

 

Terapia Celular

  • Objetivo: Disponibilizar células do músculo de um doador saudável (contendo um gene saudável) para os músculos de distróficos.
  • O músculo é constituído de fibras musculares, que não se dividem e células-tronco musculares que estão em cima da fibra. Quando a fibra muscular está danificada, essas células-tronco musculares (também chamados de células satélites) começam a se dividir e fundem-se com o músculo danificado para repará-lo. Estas células estaminais podem ser isoladas a partir de uma biópsia muscular, expandidas em laboratório e depois transplantadas para o músculo distrófico.
  • Mioblastos por via sistêmica fracassou: houve resposta imune, morte das células injetadas, pouca migração e baixa capacidade de proliferação.
  • O transplante de mioblastos poderia ser útil para tratamento localizado de alguns músculos para melhora da qualidade de vida. Como exemplo, o uso na distrofia óculo-faríngea: mioblastos isolados do músculo quadríceps, cultivados e injetados em músculos da deglutição. Houvemelhoraimportante da disfagia.

Existem outras células-tronco presentes no sangue, nas paredes dos vasos sanguíneos e tecido adiposo que podem também participar na formação muscular. Estas células podem ser isoladas e expandidas em laboratório.Provavelmente são capazes de serem transportadas pela corrente sanguínea para os músculos, permitindo assim o tratamento do corpo inteiro.

  • Maneiras de aumentar a eficiência desta abordagem estão atualmente sob investigação. Resultados promissores foram obtidos em modelos de ratos e cães com “mesangioblastos” (grupo de Giulio Cossu) e “CD133 +” células (grupo de Ivan Torrente)
  • Uso combinado de células-tronco e fator de crescimento reduz sintomas da doença em camundongos

O emprego de injeções periódicas de um tipo de célula-tronco mesenquimais (CTMs) obtidas do cordão umbilical de recém-nascidos combinadas com doses diárias de um fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1).pode ser uma alternativa promissora para o tratamento de distrofias musculares progressivas.

Nos tecidos humanos, o esquema terapêutico aumentou a expressão (ativação) da distrofina. Nos roedores diminuiu a inflamação e a fibrose dos músculos, mas não houve formação de novos músculos sadios.

Parece que se criou condições mais favoráveis para a preservação da funcionalidade da musculatura já existente.

“As células-tronco mesenquimais têm propriedades imunossupressoras” e reduz o risco de haver rejeição do material injetado.

 

  • ESTÍMULO À EXPRESSÃO DA UTROFINA

A utrofina é uma proteína com características estruturais muito semelhantes à distrofina. Caso ela seja devidamente estimulada, através de sua expressão poderia fazer as funções da distrofina.

A – SMT C1100

– Aumenta a expressão da utrofina (via oral).Patrocinada pelaSummitTherapeutics  e governo do Reino Unido.

  • Estudos pré-clínicos mostram SMT C1100:
    • Significante aumento da quantidade de utrofina no modelo de camundongo mdx
    • Melhora a função do músculo inteiro em um estudo semelhante ao teste de caminhada de 6 minutos
    • Reduz degeneração do músculo, fibrose e  inflamação
  • A Fase 1b ​​ensaio clínico em pacientes com Duchenne está em curso no Reino Unido.
  • Os resultados preliminares deverão ser reportados no terceiro trimestre de 2015.
  • Esta fase atual é para confirmar se uma dieta equilibrada permitirá uma melhor absorção de SMT C1100.
  • A Fase 2 ensaio clínico aberto em pacientes está prevista para começar no segundo semestre de  2015, e uma maior internacional Fase 2 no início de 2016.

B – Biglycan

Esta pesquisa é pré-clínica porém estudos pré-clínicos adicionais estão atualmente em processo.

  • O objetivo desta pesquisa de uma proteína chamada  biglicano recombinante humano (rh-biglicano) para aumentar utrofina. A versão otimizada rhBGN, denominada TVN-102, foi designada como candidato clínico.
  • Está ocorrendo na TivorsanPharmaceuticals  e no laboratório do Justin Fallon na Universidade de Brown.

– A melhor estimativa de tempo para ensaios clínicos está em torno de 12 a 18 meses

 

  • Quandoocorre o influxo de cálcio para dentro da célula, ocorreestímulo de umasérie de enzimas (proteases) que acabamporpromover a digestão da célula.Ainibiçãodestasenzimaspoderiaser um caminho para a terapia da distrofia muscular.Jádemonstraramefeito experimental:
  • Inibidores do proteasoma – MG132 e bortezomib.

(Am. J. Pathol. 2010,176(4):1863-1877)TherapeuticPotentialofProteasomeInhibition in Duchenneand Becker Muscular Dystrophies

ElisabettaGazzerro, StefaniaAssereto, Andrea Bonetto, FedericaSotgia, Sonia Scarfì, AngelaPistorio, Gloria Bonuccelli, Michele Cilli, Claudio Bruno, Federico Zara, Michael P. Lisanti, and Carlo Minetti–Italy

  • Itália –  em estudos prévios os autores já tinham demonstrado os benefícios experimentais dos inibidores do proteasoma como o mg-132;nesta pesquisa eles usam a droga bortezomib (velcade) liberada para tratamento do mieloma múltiplo. Em camundongos a droga restaurou a distrofina e melhorou as alterações musculares presentes na doença; utilizado em cultura de células de pacientes com Duchenne e Becker houve aumento da expressão do complexo das proteínas da membrana.

 

  • Inibidores da calpaína

 

  • Inibidor Bowman-Birk (BBIC: protease da soja)

 

 

  • AUMENTO DA CAPACIDADE DE REGENERAÇÃO E CRESCIMENTO MUSCULAR

Crescimento muscular e regeneração já foram demonstrados com IL-15, IGF-1 e inibição da miostatina

  • Existem fatores que favorecem a formação de músculos e os fatores que inibem a formação do músculo, entre eles a miostatina. Quando o gene para a proteína miostatina é mutante e não produz miostatina, há aumento dos músculos em animais e humanos.

– Anticorpo monoclonal antimiostatina – não demonstrou bons resultados

– Drogas Inibidoras da miostatina- em desenvolvimento

  • A – Folistatina

A Folistatina é uma proteína que inibe a miostatina. O gene da folistatina foi injetado  em ratos e macacos através de um vetor viral (AAV). Houve aumento da massa e força muscular.

 

B – ACE – 083 (Acceleron)

  • Em estudos com animais pré-clínicos, a ACE-083 tem mostrado aumentos da massa muscular seletivos e dependentes da dose nos músculos tratados, sem efeitos nos músculos não tratados.

C – PF-06252616 – inibidor de miostatina da Pfizer
. estudo de Fase 2 concebido para avaliar a segurança, tolerabilidade, eficácia, farmacocinética e a farmacodinâmica.

  • PF-06252616 é um anticorpo monoclonal antimiostatina experimental.
  • O estudo de Fase 1 de PF-06252616 em adultos saudáveis ​​forneceu evidências de aumento muscular medido por ressonância magnética após 1 mês de tratamento.

D – BMS-986089 – inibidor de miostatina da Bristol-Myers Squibb

  • . ensaio clínico Fase 1 em voluntários saudáveis, que começou em 2014. Estudo de Fase 1b ​​/ 2 em pacientes com DMD está previsto para começar em 2015.

 

6-INFLAMAÇÃO E FIBROSE

Faz parte do processo fisiopatológico da DMD o processo inflamatório, o estímulo à fibrose. Daí a importância do estudo de drogas que combatam tais efeitos:

A –  Corticosteróides

Suprimem o sistema imunológico a fim de reduzir a formação de tecido cicatricial, além de reduzir TGF beta 1 em camundongos mdx. Ações como aumentar a expressão da utrofina e estabilização das fibras musculares estão  sob investigação.

Os corticosteróides devem ser tomados regular e cronicamente. Isto resulta em efeitos colaterais na maioria dos pacientes. Os mais comuns são o ganho de peso, depressão, problemas comportamentais, atraso no crescimento, atraso puberal, perda de massa óssea, hipertensão arterial, catarata.

Os efeitos colaterais podem ser reduzidos por um regime de tratamento “on-off”. Menos efeitos colaterais ocorrem com o deflazacort.

Possíveis mecanismo de ação:

  1. A) Efeito positivo na miogênese.
  2. B) Efeitos anabólicos positivos – aumento de massa muscular.
  3. C) Estabilização da membrana da fibra.
  4. D) Redução do processo inflamatório
  5. E) Diminui concentração intracelular de cálcio
  6. F) Retarda a perda da deambulação em 2 a 4 anos
  7. G) Retarda necessidade de suporte ventilatório
  8. H) Protege ventrículo Esquerdo
  9. I) Diminui a necessidade de correção da escoliose

B-Ht 100 (halofuginona liberação retardada)

  • Cambridge, Mass. – 18 de junho, 2015
  • AkashiTherapeutics Inc., uma empresa biofarmacêutica de desenvolvimento de tratamentos clínicos para distrofia muscular de Duchenne (DMD)
  • Molécula pequena oralmente disponível, desenvolvida para reduzir a inflamação e fibrose e promover a regeneração das fibras musculares.
  • Estudo inicial de segurança e tolerabilidade seguido por um de 6 meses, de extensão e aberto (fases 1b/2a).
  • Dados clínicos provisórios positivos: houve diferenças estatisticamente significativas na força muscular em comparação com um grupo de controle e um perfil de segurança favorável.
  • Status de droga órfã para DMD

C-            Pirfenidona

  • A administração prolongada de pirfenidone melhora a função cardíaca em camundongos mdx.
  • MuscleNerve.2006 setembro; 34 (3): 327-34.Van Erp C 1, Irwin NG, Hoey 
  • Fase3 paraFibrosepulmonaridiopática. Inibe TGF-beta e TNF-alfa

D-         Losartan

E- Resveratrol

  • Resveratrol diminui a inflamação e o estresse oxidativo e aumenta a expressão de utrofina em camundongos com distrofia muscular. Ele é uma proteína presente na casca da uva e que tem sido muito pesquisada como antioxidante na prevenção de doença cardiovascular. Na pesquisa citada abaixo os camundongos tratados com doses elevadas desta substância apresentaram redução da inflamação nos músculos e aumento da expressão da utrofina, proteína que pode exercer funções semelhantes a distrofina.
  • Resveratroldecreasesinflammationandoxidative stress in themdx mouse modelofduchenne muscular dystrophyBradley Scott Gordon, PattiWeed, Emily Learner, Drew Schoenlingand Matthew C KostekExercise Science, Universityof South Carolina, Columbia, SC

(The FASEB Journal. 2012;26:823.12)

F- Flavocoxid

É umasubstância natural, com propriedades anti-inflamatórias e antioxidantesemcamundongos com distrofiamuscular .Houveredução da necrose e aumento da regeneração, melhora da função muscular, redução dos mediadoresinflamatórios e do estresseoxidativo, além da redução da Ck.

(Experimental Neurology, September 2009) Flavocoxidcounteractsmusclenecrosisand improves functionalproperties in mdxmice: a comparisonstudywithmethylprednisolone

Sonia Messina, Alessandra Bitto, M’hammedAguennouz, Anna Mazzeo, Alba Migliorato, Francesca Polito, Natasha Irrera, DomenicaAltavilla, Gian Luca Vita, Massimo Russo, Antonino Naro, Maria Grazia De Pasquale, EmanueleRizzuto, AntonioMusarò, Francesco Squadritoand Giuseppe Vita

G – Osteopontina (mdx)

H – Givinostat

  • A Itália está prestes a começar um ensaio clínico com Givinostat, um inibidor de histona deacetilase (HDAC), desenvolvido pela Italfarmaco – empresa farmacêutica italiana.
  • Os inibidores de HDAC, incluindo o Givinostat, são capazes de determinar, dependendo da dose, o aumento do músculo e uma redução da inflamação e fibrose em modelos animais de Duchenne.
  • Em pacientes com distrofia muscular de Duchenne, a ausência de distrofina indiretamente provoca uma desregulação da atividade da HDAC que, em vez de promover um mecanismo de regeneração, resulta numa cascata de eventos alternativos cujo resultado final é uma destruição progressiva das fibras musculares associada com a substituição do tecido muscular por tecido fibro-adiposo.

I- VPB-15

USA – VBP-15 é uma droga anti-inflamatória que não apresenta os efeitos hormonais dos corticóides. O uso desta droga em camundongos com distrofia muscular aumentou a força e reduziu as alterações patológicas dos músculos. VBP-15 não demonstrou ter efeito imunossupressor, hormonal, e não interferiu no crescimento.

Estágio da pesquisa:

Fase 1 de ensaios clínicos em voluntários adultos saudáveis ​​estão em andamento, e estudos de Fase 2a ainda em 2015.

J- MELATONINA

J Pineal Res. 2010 Mar 4. [Epubaheadofprint]Melatonintreatment normalizes plasma pro-inflammatorycytokinesandnitrosative/oxidative stress in patientssufferingfromDuchenne muscular dystrophy.

Chahbouni M, Escames G, Venegas C, Sevilla B, García JA, López LC, Muñoz-Hoyos A, Molina-Carballo A, Acuña-Castroviejo D

Espanha – melatonina é um hormônio produzido pelo organismo e que atua na regulação do sono e que apresenta propriedades anti-inflamatórias.

  • Neste estudo com 10 pacientes com Duchenne, em média com 13 anos, foram tratados com melatonina (60mg a noite e 10 mg pela manhã).
  • Os pesquisadores observaram uma significativa redução das citoninas inflamatórias no sangue dos pacientes além da redução do estresse oxidativo.
  • O seguimento foi realizado por 9 meses e houve também redução das enzimas no sangue (CK, TGO, TGP, DHL).

L-NFKBETA E TNF

NF-κB (fator nuclear kappa B) é um complexo proteico que está envolvido na resposta celular a estímulos como o estresse, citocinasradicais livresradiação ultravioleta, oxidação de LDL e antigéniosvirais e bacterianos. Em estudo em camundongos mdx os pesquisadores inibiram este fator utilizando a droga pyrrolidinedithiocarbamate (PDTC). Os animais tratados apresentaram aumento da força muscular e redução da degeneração dos músculos.

Fator de necrose tumoral (TNF) é uma citocina envolvida em inflamaçõessistêmicas e é um membro de um grupo de citocinas que estimulam a reação de fase aguda. O fator de necrose tumoral causa a morte apoptótica da célula, proliferação celular, diferenciação, inflamação, combate tumores e replicação viral.

cV1q é um anticorpo monoclonal anti TNF (fator de necrose tumoral); camundongos com distrofia muscular e submetidos a exercícios voluntários e tratados com anticorpo cV1q apresentaram redução da necrose muscular, redução da CK no sangue e aumento da capacidade de andar.

7-ANTIOXIDANTES

 

  • Coenzima Q10 e idebenone – podem evitar o dano tecidual particularmente no coração
  • Chá verde: estudos experimentais positivos e estudos clínicos na Alemanha
  • Acetilcisteína: outra droga com resultados positivos em camundongos
  • Idebenone

– Com a redução do estresse oxidativo, reduziria a formação de cicatrizes principalmente no tecido cardíaco. Numa pesquisa multicêntrica 13 pacientes foram tratados com idebenone por 52 semanas e 8 foram incluídos como controle. Os pacientes tratados apresentaram melhora da função cardíaca.

– Estudo de Fase 3 foi concluído com 64 pacientes randomizados, idades 10-18 anos, sem uso de glicocorticoides.Os resultados do estudo demonstraram que DELOS Catena® / Raxone® reduziu significativamente o declínio anual em Pico de fluxo expiratório em 66% em comparação com os doentes que usaram placebo.  The Lancet (Buyse et al, 2015; 385:. 1748-1757)

 

Chá verde

  • O chá verde contém polifenóis, que são antioxidantes que reduzem o estresse oxidativo e o processo que leva à degeneração. Resultados de experimentos em camundongos mdx  mostram melhora da qualidade da função muscular (UrsRuegg, Genebra, Switserland).

Um problema seria a quantidade de chá verde necessária por dia: cerca de 15-25 litros e a cafeína teria uma série de efeitos indesejados. A solução seria oExtrato de chá verde descafeinado. O componente principal é o epigalocatequinagalato, que também foi testado no modelo de camundongo mdx, com resultados muito promissores (UrsRuegg, Genebra, Switserland).

 

8-NOS (ÓXIDO NÍTRICO SINTETASE)

A deficiência da enzima óxido nítrico sintetase leva à diminuição da produção de óxido nítrico. Com isso há menor vasodilatação e uma isquemia crônica do tecido muscular. O óxido nítrico também acumularia outras funções, entre elas o estímulo às células satélites, precursoras do tecido muscular, efeito antiinflamatório e antiradicais livres.

  • A – Molsidomine

Animais tratadosmolsidomine, um droga doadora de óxido nítrico, apresentaram melhora da membrana muscular com menor grau de degeneração muscular e sinais de regeneração.

  • B – ISOFEN 3
  • Isofen3 é uma combinação de ibuprofeno (um anti-inflamatório não-esteróide – AINE) e dinitrato de isossorbida (um fármaco que liberta óxido nítrico). Ensaio clínico de fase 2. Em estudos com animais a combinação de drogas tem mostrado ajudar a reparação muscular e miogênese, com redução da inflamação e reforço da função muscular.

Um estudo piloto em pacientes não-ambulantes com Becker ou Duchenne ou distrofia muscular do tipo cinturas mais dois estudos de fase I em voluntários saudáveis ​​mostrou que a droga é segura e tolerável com a melhora em algumas das medidas estudadas.

  • C – Tadalafil

A droga tadalafil, comercializada com o nome Cialis e utilizada para tratamento de disfunção erétil. O objetivo é aumentar a quantidade de óxido nítrico, importante vasodilatador e com papel importante na proteção da célula muscular. Trialcom  Tadalafil  em DM de Becker  está  em fase 3 e deve finalizar em 2015. Resultados serão divulgados em 2016.

 

9 – VEDANTE CELULAR

A – Poloxamer, é um vedante da membrana celular, algo como um cimento que protege as células lesadas que tem sido estudado há quase 10 anos no tratamento da distrofia muscular;

  • Em camundongos mdx, administrado por 2 meses causou melhora das alterações do músculo cardíaco e redução dos níveis sanguíneos dos marcadores de lesão cardíaca. Os autores omitem o que ocorreu com os músculos esqueléticos;
  • estudos prévios em camundongos com distrofia muscular mostraram que a droga não teve efeito na força muscular destes animais.

 

              10-TAMOXIFENO

 

  • Otamoxifeno é utilizado para tratamento de pacientes com câncer de mama; além de bloquear os receptores de estrógeno a droga consegue reduzir a fibrose em várias doenças. Esta pesquisa está atualmente na transição do pré-clínico para o clínico na Universidade de Genebra.
  • Os Drs. Ruegg e Dorchies testaram várias doses de tamoxifeno em camundongos jovens e velhos e observaram diminuição dos níveis de creatinoquinase, 40% menos fibrose e melhora da força muscular .
  • As doses baixas foram eficazes, sugerindo que a droga aja sobre um alvo de alta afinidade, provavelmente receptores de estrogênio nucleares.

 

           11- ADIPONECTINA

 

  • A adiponectina é um hormônio secretado pelo tecido adiposo, cujo papel principal é o de regular os níveis de glicose e a metabolização de ácidos graxos.  Na síndrome metabólica e diabetes a sua secreção é diminuída.
  • Camundongos mdx também têm níveis  baixos de adiponectina circulante. Regularizar os níveis de adiponectina levou à diminuição da inflamação muscular e do stress oxidativo, e aumentou a expressão de proteínas musculares.
  • Eles também investigaram os efeitos de adiponectina em células de músculo esquelético humano, in vitro, obtendo os mesmos resultados.
  • Este hormônio parece proteger contra a obesidade, hipertensão e diabetes, que são efeitos colaterais comuns de corticóides

 

12 – modulador  seletivo do receptor de andrógeno (SARM)

 

Moduladores seletivos do receptor de androgênio (SARMs) têm sido desenvolvidos para imitar os efeitos da ação muscular dos androgênios (testosterona), sem os seus efeitos secundários indesejáveis.

 

A – DT 200

  • O DT-200, produzido pela AkashiTherapeutics, temfase 1 concluída com sucesso na Bélgica e na Alemanha, confirmando que o produto é seguro e bem tolerado na dose oral de 0,5 mg, uma vez ao dia.
  • DT-200 mostra maior preferência para o músculo esquelético. Atua em várias doenças musculares adultas como a doença de Charcot Marie Tooth (CMT) e DM Fácio-escapulo-umeral (FSHD), em miopatias pediátricas, como Duchenne e atrofia muscular espinhal (AME).

 

13 – ESTABILIZADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO

A –  ARM210  (ARMGO Pharma, Inc)

  • Nova classe de molécula terapêutica (chamada Rycals ®) que restaura o equilíbrio normal de cálcio dentro das células musculares corrigindo a atividade do chamado “ryanodine receptor de canal de cálcio – RyR” ).
  • Nos ratos que não possuem distrofinaRycals corrige o influxo de cálcio e melhora a atividade e  força muscular.
  • Estudos pré-clínicos demonstraram que ARM210 foi seguro e bem tolerado.
  • A fase 1 para estudo de segurança clínica em voluntários adultos saudáveis está prevista para começar ainda 2015.
  • Um estudo clínico inicial em pacientes com DMD está previsto final de 2016 ou início de 2017.

 

B –   AT-300 (AkashiTherapeutics )

  • Fase pré-clínica
  • Objetivo: identificar o nível de dosagem e o regime ótimo para um estudo clínico futuro.
  • Status de droga órfã para Duchenne.
  • O estudo clínico inicial, de segurança, realizado em voluntários saudáveis, poderá começar no segundo semestre de 2016.

 

14 – RIMEPORIDE

  • Rimeporide é um inibidor da enzima permutadora de sódio / próton 1 (NHE-1).
  • NHE-1 é uma enzima encontrada na membrana de todas as células. A sua função é controlar o pH e a concentração de sódio na célula.
  • Interage com uma outra proteína da membrana e regula a concentração de cálcio da célula.
  • Em DMD há aumento da concentração intracelular de sódio e cálcio nas células Isto resulta em edema e danos integridade muscular. A utilização de um inibidor da NHE-1 pode, portanto, diminuir a sobrecarga de cálcio e sódio no músculo.
  • Estudos pré-clínicos (camundongos mdx) demonstraram: melhorar a função muscular, reduzir o edema muscular, prevenir a insuficiência cardíaca progressiva,regular os processos inflamatórios
  • ensaio clínico no segundo semestre de 2015 para testar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica do rimeporide em meninos com distrofia muscular de Duchenne.
  • recebeu a designação de Droga Órfã da Agência Europeia de Medicamentos (EMA).

 

               15 –TAURINA

Pacientes com distrofia muscular tem uma disfunção mitocondrial em suas células musculares caracterizados pelo estresse oxidativo elevado (com o aumento da produção de radicais livres) e de produção de energia reduzida. Uma diminuição no teor de taurina aumentou a susceptibilidade ao estresse oxidativo

  • Os músculos distróficos podem ter uma reduzida capacidade de reter taurina intracelular, tendo, portanto, uma concentração mais baixa. Restaurando estes níveis através de administração exógena, a alteração muscular em camundongos é restaurada.
  • A equipe usou camundongos para avaliar o valor terapêutico da combinação de taurina com alfa-metilprednisolona e encontrou uma ação sinérgica das duas drogas.

A – EPLERENONE

Eplerenone pertence a uma classe de medicamentos chamados antagonistas da aldosterona, que funcionam bloqueando os receptores para o hormônio aldosterona no interior das células. O eplerenone foi usado com sucesso para tratar a fibrose em pacientes cardíacos adultos. Além disso, em modelos de camundongos mdx, resultou em função melhorada e reduzida formação de cicatrizes do coração.

Estudo duplo-cego, ou seja, os pacientes e os médicos não sabiam quem estava tomando a droga eplerenone, 25 mg. Os pacientes faziam uso de outras drogas para proteção cardíaca com inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina 2. Vinte meninos receberam a droga e 20 receberam placebo. Os efeitos colaterais nos meninos tratados foram mínimos. Os pacientes que receberam eplerenone tiveram significativa menor redução da função cardíaca em comparação com os que não receberam,

(Lancet Neurology, 2014) Eplerenone for earlycardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy: a randomised, double-blind, placebo-controlledtrial

Subha V Raman, Kan N Hor, WojciechMazur, Nancy J Halnon, John T Kissel, Xin He, TamTran, Suzanne Smart, Beth McCarthy, Michae l D Taylor, ohn L Jeff eries, Jill A Rafael-Fortney, JeovannaLowe, Sharon L Roble, Linda H Cripe – USA

 

  • Interpretação:nos meninos com distrofia muscular de Duchenne e fração de ejeção preservada, adição de eplerenone a inibidores de enzima conversora de angiotensina – ACEI ou bloqueadores de receptor de angiotensina – ARB terapia atenua o declínio progressivo da função sistólica do ventrículo esquerdo.

Medicação não disponível no Brasil, mas, segundo especialistas,  seus resultados poderia ser extrapolados para a espironolactona.

 

17 – EPICATEQUINA

  • É um dos flavonóides encontrados no chocolate escuro, porém é o único no que tem efeitos sobre músculo cardíaco.
  • Ações:
  • aumenta a produção de novas mitocôndrias de coração e músculo( “biogênese mitocondrial”) enquanto simultaneamente estimula a regeneração do tecido muscular .
  • (A progressão da fraqueza muscular da Distrofia Muscular de Duchenne está associada com uma perda de mitocôndrias).
  • Atua mimetizando um hormônio humano recentemente descoberto e liberado por músculo normal após o exercício, responsável pela biogênese mitocôndrial e pelo fortalecimento das fibras musculares que ocorre após o treinamento físico.
  • Aumento dos níveis plasmáticos de da proteína folistatina,uma proteína que inibe amiostatina, proteína responsável por atrofia muscular e fibrose .
  • Epicatequina também parece estimular a produção de utrofina

 

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